Investigating the structural and conformational effects of G12D-K-RAS oxidation through MD simulations

Other Title(s)

دراسة الآثار الديناميكية و التكوينية الناتجة من أكسدة بروتين (RAS)‎ من خلال المحاكاة الديناميكية للجزيئات

Dissertant

Salamah, Shayma

Thesis advisor

Sayyid Ahmad, Abd Allah

University

Birzeit University

Faculty

Faculty of Science

Department

Department of Physics

University Country

Palestine (West Bank)

Degree

Master

Degree Date

2021

Arabic Abstract

تعتبر بروتينات Ras من الأعضاء الرئيسية في مجموعة بروتينات GTPases البشرية الصغيرة، و التي تتوسط مجموعة واسعة من العمليات الحيوية في الخلية.

إنها تعمل كمفاتيح جزيئية في تنظيم العديد من مسارات الإشارات الأساسية المسؤولة عن تكاثر الخلايا و تمايزها و بقائها على قيد الحياة في بعض الأحيان يحدث تنشيط مفرط لإشارات Ras من خلال حدوث الطفرات، و يعتقد أنه عامل رئيسي في تطور السرطان.

تعد الطفرات في بروتينات Ras من أقوى العوامل المسببة للأورام في السرطانات البشرية حيث أنه في ٣٠٪ من حالات السرطان التي تصيب الإنسان، يعتبر Ras هو المحرك الأساسي لبدء حدوث الورم و بقاءه.

تشير العديد من الأدلة إلى أنه يمكن تنظيم بروتينات Ras عن طريق تفاعلات الأكسدة والاختزال للحمض الأميني Cysteine الموجود في المنطقة المحفوظة والمعروفة باسم NKCD.

يعتبر نقل الإشارة بواسطة التأكسد والاختزال نوع من التأشير في الخلايا، و يحدث عندما يتأكسد Cys118 في بروتين Ras بطريقة قابلة للعكس، مما يؤدي إلى التعديل على بنية البروتين و الذي قد يؤثر على استقرار البروتين، و نشاطه، و تمركزه، و كذلك التفاعل بين البروتينات، و قد وجد أنها ذات تأثير مباشر على العمليات الفسيولوجية و المرضية في الخلية.

في هذا البحث استخدمنا المحاكاة الديناميكية الجزيئية لدراسة التأثيرات الهيكلية والتشكيلية الناتجة عن أكسدة الحمض الأميني Cys118، و كذلك لتحليل الحالة الديناميكية لكلا البروتين G12-K-Ras و البروتين المؤكسد .

لقد توصلنا في هذه الدراسة إلى أن البروتين المؤكسد أكثر ديناميكية من بروتين G12-K-Ras ، و أن أكسدة الحمض الأميني Cys118 تغير من البنية التكوينية و التشكيلية في موقع ربط النيوكليوتيدات مناطق المفاتيح لبروتين G12D-K-Ras ، بالإضافة إلى اضطراب في البنية التشكيلية المستقرة له بشكل عام.

English Abstract

Ras proteins are the main members of human Ras small GTPases that mediate a wide variety of cellular processes.

They work as molecular switches in regulating many fundamental signaling pathways that are responsible for cell proliferation, differentiation, and survival.

The hyperactivation of Ras signaling can occur directly through Ras mutations and is thought to be a key factor in cancer development.

The mutations in Ras proteins are among the most powerful oncogenic drivers in 30% of all human cancers and are involved in tumor initiation and maintenance.

A growing body of evidence suggests that Ras proteins could be regulated by redox reactions of cysteine residues found in the conserved redox-sensitive sequences known as the NKCD (Asn116-Lys117-Cys118-Asp119) motif of the G-domain.

This redox signaling is a type of signal transduction is critical to physiological and pathological processes and occurs when Cysteine118 in Ras protein is oxidized in a reversible manner.

In this study, we utilized all-atom Molecular Dynamics Simulations to investigate the structural and conformational effects of Cys118 oxidation on G12D-K-Ras.

We have found that the oxidized variant is more dynamic than G12D-K-Ras, and the Cys118 oxidation alters the conformation of the nucleotide-binding site (the switches regions) of G12D-K-Ras, as well as perturb the conformational equilibrium between Ras active and inactive states.

Main Subjects

Physics

No. of Pages

45

Table of Contents

Table of contents.

Abstract.

Abstract in Arabic.

Chapter One : Introduction.

Chapter Two : Method.

Chapter Three : Results and discussion.

Chapter Four : Conclusion.

References.

American Psychological Association (APA)

Salamah, Shayma. (2021). Investigating the structural and conformational effects of G12D-K-RAS oxidation through MD simulations. (Master's theses Theses and Dissertations Master). Birzeit University, Palestine (West Bank)
https://search.emarefa.net/detail/BIM-1429298

Modern Language Association (MLA)

Salamah, Shayma. Investigating the structural and conformational effects of G12D-K-RAS oxidation through MD simulations. (Master's theses Theses and Dissertations Master). Birzeit University. (2021).
https://search.emarefa.net/detail/BIM-1429298

American Medical Association (AMA)

Salamah, Shayma. (2021). Investigating the structural and conformational effects of G12D-K-RAS oxidation through MD simulations. (Master's theses Theses and Dissertations Master). Birzeit University, Palestine (West Bank)
https://search.emarefa.net/detail/BIM-1429298

Language

English

Data Type

Arab Theses

Record ID

BIM-1429298