Synthesis of tetrahydroquinazoline derivative on the route to possible dual cholinesterase inhibition and antioxidant activity

العناوين الأخرى

تحضير مشتق تتراهيدروكوينازولين على الطريق المزدوج إلى تثبيط كولين استريز المحتمل و النشاط المضاد للأكسدة

مقدم أطروحة جامعية

al-Suhaymat, Rawan Ahmad Husayn

مشرف أطروحة جامعية

Abu Diyyah, Ziyad Hilmi
Abu al-Asal, Qays

الجامعة

جامعة الإسراء

الكلية

كلية الصيدلة

دولة الجامعة

الأردن

الدرجة العلمية

ماجستير

تاريخ الدرجة العلمية

2019

الملخص العربي

يعد مرض الزهايمر أحد أكثر أشكال العنته شيوعا، و الذي ينطوي على إحداث تغيرات عصيبة و إنتكاسية في أجزاء الدماغ المسؤولة عن الذاكرة و التفكير و اللغة الى درجة تؤثر فيها على حياه المريض اليومية، و وفقا للدراسات الوبائية، فإن أمراض الزهايمر تعد من أكثر الإضطرابات العصبية إنتشارا، في حين أن العلامات المرضية لهذا الإضطراب معروفة، و التي تشمل إنخفاض مستوى الأستيل كولين في الخلايا العصبية، ترسبات بيتا، أميلويد زياده ارتباط بروتين تاو بالفسفور بالإضافة الى الإجهاد التأكسدي و غيرها، إلا أن السبب الدقيق لمرض الزهايمر ما زال غير واضح.

كما تقتصر العلاجات المتاحة لمرضى الزهايمر حاليا على إستخدام مثبطات الريم الأستيل کولیستريز، و مضادات مستقبلات أن ميثايل دي أسبارتيت و التي بدورها تعالج الاعراض المرافقة للمرض فقط.

كما وقد أشارت دراسات سابقه الى الدور المهم لمضادات الاكسدة و الحاجة الى قمع أنواع الاكسجين التفاعلية ( ROS ) التي تنشأ عند وجود إصابة في خلية الدماغ العصبية، و العمل الذي تم تطويره في هذه الرسالة يهدف الى إنشاء و تطوير مركب جديد يعمل كمتبط لإنزيم الأستيل كولينستريز و دمج هذا المركب المبتكر مع p-CA كمضاد للأكسدة من أجل التعديل المستهدف لنشاط أستيل كوليتستريز و الإجهاد التأكسدي في الخلية العصبية المرتبطين بمرضى الزهايمر.

تعتبر مركبات الكويدارولين هيكل متميز لتصميم وتطوير مثبطات الأستيل كوليستريز، و في هذا البحث تم تصنيع مركب [methyl-3',4'-dihydro-1H-spiro[cyclopentane-12-quinazoline-1 ) المركب ( 4 ) إبتداءا من ( N-Methylisatolic anhydride-1 ).

) في هذه الدراسة، تم تفاعل NH مع المادة الأولية لإنتاج المركب ( 2 ) بعائد ( 85.71% )، ثم من خلال تفاعل هذا المنتج مع السيكلو ينتانون الحلقي بمساعدة مونوهيدرات حمض التولوين سلفوديك كمركب محفر تم تصنيع المركب ( 3 ) بعائد 97% و من ثم تم إخترال المركب الناتج من خلال تفاعل الكربوديل في مجموعة الأميد مع TMSCI متبوعا بالاخترال باستخدام LAIH لتصنيع المركب الجديد المركب ( 4 ) المنتهي بعائد 73.3%.

و قد استخدمت العديد من الطرق التحليلية خلال سير التفاعلات الكيميائية السابقة و منها کروماتوجرافيا الطبقة الرقيقة، الكروماتوجرافيا السائلة على العمود و إعادة التبلور و تم إستخدام كروماتوجرافيا الغار المرتبطة بمطياف الكتلة ( GC-MS ) و الربين النووي المغناطيسي لذرتي الهيدروجين و الكربون NMR H و NMR C

الملخص الإنجليزي

Background: Alzheimer’s disease (AD) is the most prevalent neurodegenerative disorders, expressing a heavy burden on the patient, family, caregivers and society.

While pathological hallmarks of this disorder are known, the exact cause of AD remains unclear.

Unfortunately, the available therapies are only symptomatic, which makes the design and development of new disease-modifying agents a must for the clinical need of millions of patients worldwide.

Quinazoline moiety have been validated as privileged structures with remarkable frameworks for the design and development of Acetylcholinesterase (AChEs) inhibitors.

Also, multiple studies investigated the important role of anti-oxidants and the need for suppressing the reactive oxygen species (ROS) generated in the presence of cell injury in regards to neurodegenerative cells.

Accordingly, several hybrid agents have been synthesized and characterized biochemically as new potential AD treatments, aiming to couple several molecules and capable of attacking multiple aspects of the disease.

Materials and methods: starting from 1-N-Methylisatoic anhydride, novel hydroquinazoline derivative compound 4 {1'-methyl-3', 4'-dihydro-1'H-spiro [cyclopentane-1, 2'-quinazoline]} was synthesized using three steps followed by a coupling process with p-coumaric acid (p-CA) to synthesis the final product compound 5.

Different investigation techniques were utilized for both the monitoring and the characterization of the target products such as thin layer chromatography (TLC), gas–chromatography-mass spectrometry (GC-MS) and nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR) H 1 and C13 .

Results: ammonia aqueous solution (NH4OH) was reacted with the starting material to produce compound 2 giving (87.3 %) yield, through the reaction of this product with cyclopentanone with the aid of toluene-4-sulfonic acid monohydrate (PTSA) as catalyst compound 3 was synthesized (97 %) yield.

Our novel product compound 4 {1'-methyl-3', 4'-dihydro-1'H-spiro [cyclopentane-1, 2'-quinazoline]} was formed through activation of carbonyl carbon of the amide group utilizing trimethylsilyl chloride (TMSCl) followed by a reduction step with lithium aluminum hydride (LiAlH4) ending with (73.3 %) yield.

Conclusion: novel quinazoline derivative compound 4 {1'-methyl-3', 4'-dihydro1'H-spiro [cyclopentane-1, 2'-quinazoline]}, which might be used as cholinesterase inhibitor was synthesized in a good yield (73.3 %).

The structure of the novel synthesized compound was assigned on the bases of GC-MS, H 1 and C13 NMR.

The mass spectra of the synthesized comound showed molecular ions peak at their respective molecular weight, MS, m/z: 204, (tR= 9.5 min) .The NMR spectra of the synthesized compound correlate well with the proposed structure.

التخصصات الرئيسية

علم الصيدلة

الموضوعات

• مضادات الأكسدة
• الكولين استراز

عدد الصفحات

61

قائمة المحتويات

• APA
• MLA
• AMA

لغة النص

الإنجليزية

نوع البيانات

رسائل جامعية

رقم السجل

BIM-913510