Design, synthesis, and biological evaluation of novel compounds targeting glyoxalase-I as potential anticancer agents

Other Title(s)

تصميم وتصنيع والتقييم البيولوجي لمركبات جديدة تستهدف غليوكسالاز-1 كعوامل محتملة مضادة للسرطان

Dissertant

Muhammad, Muhammad J.

Thesis advisor

Najdawi, Manal Mamduh
al-Balas, Qusayy

University

Isra University

Faculty

Faculty of Pharmacy

University Country

Jordan

Degree

Master

Degree Date

2022

Arabic Abstract

بسبب الإفراط في التعبير عن إنزيم عليو كسالار 1 البشري (Glo-I) في العديد من السرطانات، بما في ذلك سرطان التدي و القولون و المستقيم و البروستاتا و المتانة، فإن-Glo، و هو إنزيم معدني من الزنك، هو هدف علاجي حاسم في علاج السرطان.

تم بذل الكثير من العمل في إيجاد وتصميم متبطات إنزيم 1-Glo التناضية كأدوية محتملة مضادة للسرطان.

هنا، تم تصميم عدد من مشتقات الكاتيكول بهدف إنشاء متبطات Glo-I جديدة.

تم بعد ذلك اختبار هذه المركبات في المختبر ضد إنزيم - وتم فحص علاقات التركيب و النشاط (SARS) لتحديد حامل العقاقير الرئيسي لربط Glo-I مع قيم IC50 في النطاق الميكرومولاري المنخفض، أظهرت بعض المواد تأثيرا متبطا قويا.

من بين الأدوية المدروسة أظهر المركب (64)، بقيمة IC50 البالغة 1.45 ميكرومولاري، تأثيرًا متبطاً قويا لـ Glo-I أظهر تحليل معدل الامتصاص النوعي للمركب 64 أهمية جزء الكاتيكول و كذلك الموقع البديل للكاتيكول في النشاط المتبط للمركب.

تم التحقق من صحة الأساس الهيكلي بالاتفاق مع تحليل SAR من خلال تجارب الالتحام و التي حققت في آليات الربط لجميع الجزيئات في الموقع النشط.

أنتج هذا التحقيق متبطات فعالة يمكن استخدامها كمرشحين أقوياء لتحسين إضافي لتطوير متبطات أكثر فعالية ضد إنزيم غليو كسالاز-1.

English Abstract

Due to the human glyoxalase I enzyme (Glo-I)'s overexpression in several carcinomas, including breast, colorectal, prostate, and bladder cancer, the Glo-I, a zinc metalloenzyme, is a crucial therapeutic target in the treatment of cancer.

A lot of work has been put into finding and designing Glo-I enzyme competitive inhibitors as possible anticancer medicines.

Here, a number of catechol derivatives were designed with the intention of creating novel Glo-I inhibitors.

These compounds were then tested in vitro against the Glo-I enzyme and their structure-activity relationships (SARs) were examined to identify the key pharmacophore for Glo-I binding.

With IC50 values in the low micromolar range, some substances demonstrated strong inhibitory action.

Among the studied drugs, compound (64), with an IC50 value of 1.45 M, showed strong Glo-I inhibitory action.

Compound 64's SAR analysis demonstrated the significance of the catechol moiety as well as the substituted location for catechol in the compound's inhibitory activity.

The structural basis in agreement with the SARs analysis was validated by docking experiments, which investigated the binding mechanisms of all molecules in the active site.

This investigation produced effective inhibitors that could be used as strong candidates for additional optimization to develop more effective Glo-I inhibitors.

Main Subjects

Pharmacology

No. of Pages

78

Table of Contents

• APA
• MLA
• AMA

Language

English

Data Type

Arab Theses

Record ID

BIM-1440525