In vitro and in vivo studies on the antitumor efficacy of all-trans retinoic acid combination with inhibitors of cytochrome P450 and multidrug resistance proteins in pancreatic carcinoma
Other Title(s)
دراسة زيادة فعالية حمض الريتينويك المضادة لنمو سرطان البنكرياس عند تثبيط كل من إنزيمات سيتوكروم Cyp450 و البروتينات المقاومة للأدوية المتعددة : دراسة داخل و خارج الجسم الحي
Joint Authors
al-Abasiri, Taghrid Bahij
al-Mutawalli, Tariq
Adrian, Tumas
Source
The Egyptian Journal of Biochemistry and Molecular Biology
Issue
Vol. 32, Issue 1 (30 Jun. 2013), pp.35-52, 18 p.
Publisher
Egyptian Society of Biochemistry and Molecular Biology
Publication Date
2013-06-30
Country of Publication
Egypt
No. of Pages
18
Main Subjects
Topics
Abstract AR
أثبتت الدراسات خارج الجسم الحي أن حمض الريتنويك يستطيع مقاومة نمو خلايا سرطان البنكرياس عن طريق إحداث كل من تمايز الخلايا و الموت الخلوي المبرمج.
و لكن فعالية حمض الريتنويك تنخفض نتيجة تحفيزه لكل من إنزيمات سيتوكروم CYp450 و كذلك البروتينات المقاومة للأدوية المتعددة التي تؤدي إلى التخلص من حمض الريتنويك و تسهيل إفرازه.
في هذا البحث تم دراسة إمكانية زيادة الفعالية لحمض الريتنويك في مقاومة نمو سرطان البنكرياس باستخدام الأدوية المثبطة لكل من إنزيمات سيتوكروم CYp450 (ترولياندومايسين) و البروتينات المقاومة للأدوية المتعددة (فيراباميل).
و قد وجد أن هناك انخفاض ذو دلالة إحصائية مرتفعة في تكاثر الخلايا و كذلك إرتفاع في نسبة حدوث الموت الخلوي المبرمج عند إضافة أحد هذه العقاقير إلى حمض الريتنويك و ذلك بالمقارنة مع العلاج بحمض الريتنويك فقط.
كما تم تقسيم الفئران ناقصة المناعة الحاملة لخلايا 1 -AsPc تحت الجلد عشوائيا و علاجها باستخدام أنبوبة التغذية عن طريق الفم إلى ستة مجموعات : (1) مجموعة ضابطة تلقت ثنائي ميثيل سلفوكسيد فقط.
و خمس مجموعات علاجية هي (2) ترولياندومايسين و فيراباميل (3) حمض الريتنويك جرعة 2 ميللجرام /كجرام/ اليوم (4) حمض الريتنويك جرعة 6 ميللجرام / كجم/ اليوم (5) حمض الريتنويك جرعة 2 ميللجرام /كجم / اليوم مع ترولياندومايسين و فيراباميل (6) حمض الريتنويك جرعة 6 ميللجرام / كجم/ اليوم مع ترولياندومايسين و فيراباميل و ذلك لخمسة أيام أسبوعيا لمدة أربعة أسابيع.
و قد وجد أن هناك انخفاض ذو دلالة إحصائية في وزن الأورام في المجموعة التي عولجت بحمض الريتنويك جرعة 6 ميللجرام / كجم/ اليوم مع ترولياندومايسين و فيراباميل مقارنة بوزن الأورام في المجموعات الضابطة.
وجد أن هناك نقص في مستوى بروتين الفوسفات لكل من مسار ERK و AKT في أنسجة الورم في الفئران التي عولجت بـ حمض الريتنويك جرعة 6 ميللجرام / كجم/ اليوم مع ترولياندومايسين و فيراباميل.
مما سبق يتضح أن تثبيط كل من إنزيمات سيتوكروم CYp450 و كذلك البروتينات المقاومة للأدوية المتعددة تزيد من فعالية استخدام حمض الريتنويك في مقاومة نمو خلايا سرطان البنكرياس مما يمكن أن يكون له فعالية هامة في علاج مرضى سرطان البنكرياس بشرط الدراسة المستفيضة للآثار الجانبية على المدى الطويل على أن تدعم هذه النتائج بدراسة أكثر توسعا على مرضى سرطان البنكرياس.
Abstract EN
All-trans retinoic acid (atRA) potently induces differentiation and apoptosis in pancreatic cancer.
However, the clinical use of retinoids is limited by retinoid resistance or development of toxicity at high doses.
In vitro, we studied the effect of combining atRA with pharmacological inhibitors of either multidrug resistance (MDR) : verapamil, and LY335979 or cytochrome P450 (CYP450s) : troleandomycin, and liarozole on atRA potency in pancreatic cancer therapy.
Our results showed that the combined treatment of atRA with either of the two drugs exerted stronger inhibition on AsPC-1 proliferation, when compared to the treatment with either drug alone.
The combination also enhanced atRA-induced cell death.
In vivo, nude mice with AsPc-1 xenografts were treated with atRA, verapamil, and troleandomycin alone or in combination.
Co-administration of inhibitors of MDR and CYP450 also potentiated the inhibitory effect of atRA on growth of xenografts that was associated with decreased protein levels of pAKT and pERK.
We conclude that Co-treatment of pancreatic cancer with low non-toxic doses of atRA combined with MDR blockade and inhibition of CYP450 is effective in suppressing tumor growth, suggesting a novel clinical application.
American Psychological Association (APA)
al-Abasiri, Taghrid Bahij& al-Mutawalli, Tariq& Adrian, Tumas. 2013. In vitro and in vivo studies on the antitumor efficacy of all-trans retinoic acid combination with inhibitors of cytochrome P450 and multidrug resistance proteins in pancreatic carcinoma. The Egyptian Journal of Biochemistry and Molecular Biology،Vol. 32, no. 1, pp.35-52.
https://search.emarefa.net/detail/BIM-378683
Modern Language Association (MLA)
al-Abasiri, Taghrid Bahij…[et al.]. In vitro and in vivo studies on the antitumor efficacy of all-trans retinoic acid combination with inhibitors of cytochrome P450 and multidrug resistance proteins in pancreatic carcinoma. The Egyptian Journal of Biochemistry and Molecular Biology Vol. 32, no. 1 (Jun. 2013), pp.35-52.
https://search.emarefa.net/detail/BIM-378683
American Medical Association (AMA)
al-Abasiri, Taghrid Bahij& al-Mutawalli, Tariq& Adrian, Tumas. In vitro and in vivo studies on the antitumor efficacy of all-trans retinoic acid combination with inhibitors of cytochrome P450 and multidrug resistance proteins in pancreatic carcinoma. The Egyptian Journal of Biochemistry and Molecular Biology. 2013. Vol. 32, no. 1, pp.35-52.
https://search.emarefa.net/detail/BIM-378683
Data Type
Journal Articles
Language
English
Notes
Includes bibliographical references : p. 48-51
Record ID
BIM-378683
