Identification of possible glyoxalase ii inhibitors as anticancer agents by a customized 3d structure-based pharmacophore model
Other Title(s)
تحديد مثبطات محتملة لانزيم الغليوكساليز- ٢. كأدوية مضادة للسرطان باستخدام حامل للخاصية الدوائية مخصص ثلاثي الأبعاد
Joint Authors
al-Shar, Nizar A.
al-Balas, Qusayy
al-Maayitah, Ammar
Hassan, Muhammad
Source
Jordan Journal of Pharmaceutical Sciences
Issue
Vol. 8, Issue 2 (31 Aug. 2015), pp.83-103, 21 p.
Publisher
University of Jordan Deanship of Academic Research (DAR)
Publication Date
2015-08-31
Country of Publication
Jordan
No. of Pages
21
Main Subjects
Topics
Abstract AR
نظام الغليوكساليز (الذي يتكون من إنزيمي غليوكساليز ١ و ٢) هو مسار أيضي موجود في العصارة الخلوية لكل الخلايا و بعض العضيات الأخرى داخل الخلية.
و تكمن أهميته في إزالة السمية الخلوية لمركبات الاكسوالديهاد (oxoaldehydes)، و لا سيما الميثل غليوكسال (methylglyoxal) و منتجه الأيضي اللاكتويل غلوتاثيون (S-D-lactoylglutathione)، و تحويلها إلى مركبات غير سامة من مشتقات حمض هيدروكسي الكاربوكسيل (2-hydroxycarboxylic acid).
يكون النشاط الأيضي في الخلايا السرطانية أعلى منه في الخلايا الطبيعية حيث يؤدي إلى زيادة مستويات هذه السموم الأيضية داخل الخلايا، مما يحفز الخلايا السرطانية على زيادة نشاط هذه الإنزيمات لتقليل تركيز هذه المركبات داخل الخلايا، و إزالة سميتها بطريقة متوازنة مما يجعل هذين الإنزيمين هدفا لتطوير عقاقير مضادة للسرطان.
في هذه الدراسة، تم تصميم نموذج لحامل الخاصية الدوائية (pharmacophore) ثلاثي الأبعاد اعتماداً على التركيب البلوري لإنزيم الغليوكساليز-٢ المرتبط بمركب مشابه للمركب الطبيعي لهذا الإنزيم.
هذا النموذج هو هجين من ثلاثة نماذج ثلاثية الأبعاد.
و بما أن إنزيم الغليوكساليز-٢ هو إنزيم فلزي حيث يحتوي علي ذرتي زنك، فقد تم إضافة مجموعة مميزة للزنك في هذا النموذج للمساعدة في البحث عن مركبات ذات قدرة انتقائية على تثبيط عمل هذا الإنزيم من خلال البحث الافتراضي في قواعد البيانات للمركبات صغير الحجم، و هما قاعدة بيانات ميبردج (Maybridge) و إن سي آي (NCI)، حيث تحتويان أكثر من ثلاثة مائة ألف ٣٠٠٠٠٠ مركب.
تم تصفية هذه المركبات استنادا إلى قاعدة ليبينسكي الخماسية، و ملامة المركب للنموذج، و خصائص المركب من حيث الامتصاص و التوزيع و الأيض و الطرح و السمية (ADMET properties).
من ثم تم دراسة كيفية ارتباط المركبات التي اجتازت عملية التصفية بموقع الارتباط من الإنزيم.
باستخدام اثنين من الخوارزميات و هما جولد (GOLD) و سي دوكر (CDOCKER) و إعطاء قيمة تقريبية لمقدار الطاقة الناتجة عن ارتباط المركب بالإنزيم.
و من أجل تحقيق أقصى قدر من فرص العثور على مثبطات محتملة لهذا الإنزيم، تم إعادة تقييم مقدار طاقة الارتباط لهذه المركبات باستخدام معادلات تقييم أخرى و حساب القيمة الكلية لجميع معدلات التقييم من أجل اختيار المركبات ذات المجموع الأكبر.
من هذه المركبات، أعلى عشرة مركبات تم اختيارهم كمثبطات محتملة للإنزيم.
Abstract EN
The glyoxalase system (which consists of glyoxalase-I and glyoxalase-II) is a ubiquitous metabolic pathway involved in cellular detoxification of the cytotoxic 2-oxoaldehydes.
Tumour cells have high metabolic activity which results in increased cellular levels of such toxic metabolites.
Therefore, tumour cells respond to this increase by increasing the activity of the detoxifying glyoxalase system which makes it a viable target for the development of anticancer drugs.
This work represents the first study that aims to find none-glutathione-based inhibitors of the glyoxalase-II enzyme as potential anticancer drugs based on computer aided drug design.
In this study, a customized 3D structure-based pharmacophore model was generated which is a hybrid of three complementary 3D pharmacophores.
Since glyoxalase- II is a binuclear zinc metalloenzyme, a customized Zn-binding pharmacophoric feature was added to the generated pharmacophore to aid the search for selective glyoxalase-II inhibitors through virtual screening of small-molecules databases.
Retrieved hits were extensively filtered then docked into the binding site of the enzyme.
In order to maximize the chances of finding potential inhibitors of glyoxalase-II, docked hits were rescored using different scoring functions and consensually scored.
Ten of the top ranked hits were selected as potential glyoxalase-II inhibitors.
American Psychological Association (APA)
al-Shar, Nizar A.& Hassan, Muhammad& al-Balas, Qusayy& al-Maayitah, Ammar. 2015. Identification of possible glyoxalase ii inhibitors as anticancer agents by a customized 3d structure-based pharmacophore model. Jordan Journal of Pharmaceutical Sciences،Vol. 8, no. 2, pp.83-103.
https://search.emarefa.net/detail/BIM-572132
Modern Language Association (MLA)
al-Maayitah, Ammar…[et al.]. Identification of possible glyoxalase ii inhibitors as anticancer agents by a customized 3d structure-based pharmacophore model. Jordan Journal of Pharmaceutical Sciences Vol. 8, no. 2 (2015), pp.83-103.
https://search.emarefa.net/detail/BIM-572132
American Medical Association (AMA)
al-Shar, Nizar A.& Hassan, Muhammad& al-Balas, Qusayy& al-Maayitah, Ammar. Identification of possible glyoxalase ii inhibitors as anticancer agents by a customized 3d structure-based pharmacophore model. Jordan Journal of Pharmaceutical Sciences. 2015. Vol. 8, no. 2, pp.83-103.
https://search.emarefa.net/detail/BIM-572132
Data Type
Journal Articles
Language
English
Notes
Includes bibliographical references : p. 100-102
Record ID
BIM-572132
