Synthesis of acetylcholinestrase inhibitor as potential drug for the treatment of alzheimerʼs disease

Other Title(s)

تحضير مثبطات أنزيم الأستيل كولين أستيريز كعلاج لمرض الالزهايمر

Dissertant

al-Kharraz, Fatimah Fathi Umar

Thesis advisor

Abu Diyyah, Ziyad Hilmi
Abu al-Asal, Qays

University

Isra University

Faculty

Faculty of Pharmacy

University Country

Jordan

Degree

Master

Degree Date

2018

Arabic Abstract

مرض الزهايمر ( AD ) هو اضطراب تنكسي عصبي يحدث فيه موت خلايا الدماغ مما يؤدي إلى فقدان الذاكرة و تدهور القدرات الإدراكية.

يبدأ المرض بأعراض خفيفة و يصبح حادا تدريجيا كما انه يعد أحد الأسباب الرئيسية للوفيات في جميع أنحاء العالم يوجد العديد من العلامات المميزة للمرض مثل مستويات منخفضة من الأستيل كولين، ترسبات بيتا اميلويد حول الخلايا العصبية، زيادة ارتباط بروتين تاو بالفسفور، الإجهاد التأكسدي، إلخ.

استراتيجيات الوقاية من المرض تعتمد على العلاجات الغير دوائية كتغيير نمط الحياة مثل ممارسة الرياضة، و التحديات العقلية، و الانشطة الاجتماعية، فضلا عن تقييد السعرات الحرارية و اتباع نظام غذائي صحي.

يعتمد العلاج الدوائي لمرض الزهايمر حاليا على استخدام مثبطات انزيم الأستيل كولينستريز و مضادات مستقبلات ان الميثايل دي اسبارتيت مستقبلات ( ان ام دي ايه ).

هذه الادوية تخفف من حدة أعراض المرض و تهدف في معظمها إلى محاولة اعادة احياء الذاكرة و القدرة على التعلم.

تمثل حلقة الكوينازولين هيكل متميز يتم استخدامه لتصميم العديد من الادوية العلاجية لعدد كبير من الأمراض.

قمنا في هذا البحث بتصنيع مركب جديد من مشتقات حلقة الكوينازولين و اسمه ( 1'-methyl-3',4'-dihydro-1'H-spiro[cycloheptane-1 ,2'-quinazoline])انطلاقا من المادة الاولية المعروفة باسمها بالإنجليزية ( N-Methylisatoic anhydride-11 ) كما تم استخدام العديد من الطرق التحليلية فمثلا لمتابعة سير التفاعل الكيميائي استخدمنا كروماتوغرافيا الطبقة الرقيقة، و لفصل المركبات استخدمنا الكروماتوغرافيا السائلة على العمود و اعادة التبلور كما تم اثبات التركيب الكيميائي للمركب المعني بالتحضير في هذه الدراسة باستخدام كروماتوغرافيا الغاز المرتبطة بمطياف الكتلة و الرنين النووي المغناطيسي لذرتي الهيدروجين و الكربون.

English Abstract

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder in which the death of brain cells causes memory loss and cognitive decline.

The disease starts with mild symptoms and gradually becomes severe.

AD is one of the leading causes of mortality worldwide.

Several different hallmarks of the disease have been reported such as low levels of acetylcholine, deposits of βamyloid around neurons, hyperphosphorylated tau protein, oxidative stress, etc.

Strategies for prevention of AD through non pharmacological treatments are associated with lifestyle interventions such as exercise, mental challenges, and socialization as well as caloric restriction and a healthy diet.

Pharmacotherapy for AD currently depends on using acetylcholinesterase inhibitors (AChEIs) and N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonists.

They provide only symptomatic relief and mostly targets cognitive revival.

Quinazoline ring scaffold represents a privileged structure that has been utilized to design therapeutic agents for a wide number of diseases.

In this research novel quinazoline derivatives 3 and 4 were synthesized starting from 1-N-Methylisatoic anhydride (1) and different analytical methods were utilized for monitoring synthesis and characterization of the target products as TLC, GC-MS and NMR (H 1 and C 13).

Ammonia aqueous solution was reacted with compound 1 to produce compound 2 giving (85.71%) yield, this product has been used to synthesize novel compound 3 through the reaction with cycloheptanone catalyzed by toluene-4-sulfonic acid monohydrate afforded the desired compound (97%) yield.

The second novel compound 4 was formed through activation of carbonyl carbon in the amide group of 3 with trimethylsilyl chloride (TMSCl) followed by reduction with lithium aluminium hydride (LiAlH4) giving (73.1%) yield.

In this work, the reaction conditions were optimized for the synthesis of 3 and 4 allowing to get them in an excellent yield.

Main Subjects

Pharmacology

Topics

• Enzymes
• Alzheimer's disease
• Inhibitors

No. of Pages

42

Table of Contents

• APA
• MLA
• AMA

Language

English

Data Type

Arab Theses

Record ID

BIM-889993