Rational design, synthesis and biological evaluation of pharmaceutically active cyclohexylquinazoline derivatives

Other Title(s)

التصميم المنطقي و التشييد و التقييم البيولوجي لمشتقات سايكلو هكسيل كوينازولين النشطة صيدلانيا

Dissertant

al-Shish, Asil Nayif Abd al-Munim

Thesis advisor

Abu Diyyah, Zayd

University

Isra University

Faculty

Faculty of Pharmacy

University Country

Jordan

Degree

Master

Degree Date

2021

Arabic Abstract

لا يزال مرض الزهايمر (وهو أكثر أشكال الخرف انتشاراً) يشكل تحدياً عالمياً يجب مواجهته.

حيث يعتبر من الأمراض العصبية التنكسية الخطيرة التي يمكن أن تكون ذات تأثير واسع النطاق بما يكفي ليؤدي إلى انكماش خلايا الدماغ و موتها.

على الرغم من أن السبب الدقيق لمرض الزهايمر لا يزال غير واضح حتى الآن, إلا أن هناك فرضيات مختلفة فيما يتعلق بطريقة تطور المرض والتي تتضمن فرضية بيتا أمايلويد و الفرضية الكولينية و الإجهاد التأكسدي و غيرها.

و قد تم تسليط الضوء على مثبطات إنزيم كولينستيريز لاستخدامها في حالات مرض الزهايمر وهو الإنزيم المسؤول عن تكسر الناقل العصبي أستيل كولين في أنسجة المخ.

بالإضافة إلى ذلك, و وفقاً لفرضية بيتا أما يلويد فإن هذا الإنزيم له أيضاً وظائف أخرى تتضمن تحفيز تراكم بيتا أمايلويد.

في هذا السياق, تم إجراء دراسات مختلفة على مشتقات الكوينازولين المرشح الواعد لعلاج الزهايمر) لقدرته على تثبيط إنزيم أسيتيل كولينستيريز و إزالة الكميات الزائدة من الجذور الحرة.

و كجزء من هذه الجهود المستمرة لإيجاد علاج فعال مضاد لمرض الزهايمر, قمنا بتشييد مشتقات كوينازولين و تقييمها بيولوجياً.

مركب 4 و 5 تم تشييدها بنجاح بنسب عائد جيدة (92.6,64% و 67%) على التوالي.

كما قمنا بتقييم بيولوجي فعال لمشتقات كويناز و لين لعملها كمتبطات لإنزيم الكوليتستيريز باستخدام طريقة Ellman's.

كذلك, نتج عن بحثنا أن المركب 3 هو أفضل مشتق تم تقييمه كمتبط لإنزيم أسيتل كوليناستيريز بتركيز نصف متبط يعادل 13.008 0.43 ميكروجرام/ميليليتر).

تم تقييم تقدم التفاعلات و اكتمالها و التأكد من تكون النواتج باستخدام تقنية (كروماتوغرافيا الطبقة (الرقيقة و جهاز كروماتوغرافيا الغاز مطيافية الكتلة) و جهاز (كروماتوغرافيا السائل مطيافية (الكتلة و تم تمييز ناتج التفاعلات النهائي بواسطة التحليل الطيفي بالرنين النووي المغناطيسي الهيدروجيني و الكربوني.

English Abstract

Alzheimer's disease (AD), the most pervasive form of dementia, remains a universal challenge that must be encountered.

It is considered as a serious neurodegenerative disease which can be extensive enough to results in brain shrinkage and death.

Although the exact cause of AD is still unclear until now, there are different hypothesis regarding its pathogenesis including beta-amyloid (Aβ), cholinergic hypothesis, oxidative stress and others.

Cholinesterase inhibitors was highlighted to be used against Alzheimer's to inhibit the action of acetylcholinesterase enzyme, which is responsible for breaks down acetylcholine neurotransmitter in the brain tissues.

In addition, according to amyloid hypothesis acetylcholinesterase has also non-cholinergic functions that involve stimulation of β-amyloid accumulation.

In this context, different studies have been done on quinazoline hybrids, the promising candidate for AD therapy, for its ability to inhibit acetylcholinesterase (AChE) enzyme and to scavenge excessive amounts of free radicals.

As a part of an ongoing effort toward identifying potent anti‐ Alzheimer's agents, we decided to synthesis and study biologically active novel quinazoline derivatives.

Compounds 3,4 and 5 has been successfully synthesized in good yields (64%,92.6% and 67%), respectively.

An efficient biological evaluation of these compounds for their activity as an acetylcholinesterase inhibitor using Ellman’s method was reported.

The results showed that compound 3 gave the best IC50 value (13.008 ± 0.43μg/ml) which indicated the most potent one as anticholinesterase inhibitor.

All reactions were followed using TLC and characterized their final product using GC-MS, LC-MS, ˡH-NMR and ˡ³C-NMR.

Main Subjects

Pharmacology

No. of Pages

45

Table of Contents

• APA
• MLA
• AMA

Language

English

Data Type

Arab Theses

Record ID

BIM-1353044